Scritto da Pandora Rivista
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Andrea Cavalli (IIT) è Leader dello Spoke 8 e membro dello Spoke Coordination Board del Centro Nazionale ICSC.
L’intelligenza artificiale è diventata uno degli strumenti più discussi anche nel campo della medicina e della ricerca biomedica. Nel caso dello Spoke 8, il rapporto tra nuove tecnologie, Big Data e medicina di precisione ha avuto un ruolo centrale. Quali sono state, concretamente, le attività e i progetti sviluppati? E che cosa sta cambiando oggi, rispetto anche a pochi anni fa, nel modo di fare ricerca e innovazione in ambito sanitario?
Cavalli: Con lo Spoke 8, “In Silico Medicine and Omics Data”, abbiamo assistito a una trasformazione rapidissima, perché ci siamo trovati esattamente nel mezzo dell’esplosione dell’intelligenza artificiale applicata alla medicina. Penso ad AlphaFold, il sistema sviluppato da DeepMind per prevedere la struttura tridimensionale delle proteine, premiato con il Nobel per la Chimica già nel 2024, ma anche a strumenti più recenti come AlphaMissense, che riesce a prevedere con grande precisione se specifiche mutazioni genetiche siano patogene oppure benigne, oppure AlphaGenome, progettato per interpretare anche le regioni non codificanti del DNA e capire come le varianti genetiche influenzino la regolazione dei geni. Modelli come Evo 2 stanno addirittura aprendo una nuova fase, perché non si limitano ad analizzare sequenze biologiche, ma sono in grado di leggere, interpretare e persino progettare DNA, RNA e proteine su scala genomica. Alcuni di questi strumenti sono finiti sulle copertine di Nature e Science negli ultimi due anni, e il Centro Nazionale si è trovato a operare all’interno di questa trasformazione. Quando abbiamo iniziato il progetto, parlare di high performance computing applicato alla medicina sembrava quasi fantascienza, perché eravamo ancora prima dell’avvento di ChatGPT e dell’ingresso di questi strumenti nel dibattito quotidiano. Oggi invece è quasi difficile trovare qualcuno che non abbia usato un chatbot per interpretare un sintomo o leggere un referto. Ovviamente parliamo di una forma molto superficiale di intelligenza artificiale clinica, però rende bene l’idea della velocità con cui è cambiata la percezione pubblica.
Nel frattempo, nella ricerca biomedica stava succedendo qualcosa di molto più profondo, soprattutto nel rapporto tra intelligenza artificiale, capacità di calcolo e dati omici, cioè le enormi quantità di informazioni biologiche generate da tecnologie avanzate che permettono di analizzare contemporaneamente migliaia di geni, proteine e altre molecole presenti in un organismo. Nel nostro caso ci siamo concentrati soprattutto sull’analisi dei dati omici: dalla genomica, che studia il patrimonio genetico, alla trascrittomica, che analizza l’attività dei geni, fino più in generale a tutte le tecniche che permettono di descrivere in dettaglio le caratteristiche molecolari dei pazienti. Qui l’uso dell’intelligenza artificiale è diventato inevitabile, perché stiamo parlando di Big Data. Un genoma umano contiene circa 3,4 miliardi di coppie di basi, ma i geni che codificano proteine rappresentano appena il 2-4% del totale. Per anni il restante 98-96% è stato definito junk DNA, cioè “DNA spazzatura”, perché non se ne comprendeva la funzione. Eppure, la Natura difficilmente conserva qualcosa di davvero inutile: semplicemente non avevamo ancora gli strumenti per interpretarlo. Oggi, invece, sistemi di intelligenza artificiale sempre più sofisticati stanno iniziando a leggere anche quella parte del genoma che fino a poco tempo fa veniva chiamata junk genome: un’enorme porzione di informazione genetica rimasta per anni in gran parte indecifrabile.
Dentro questo quadro, su quali attività vi siete concentrati e come avete organizzato il lavoro dello Spoke 8?
Cavalli: Ci siamo concentrati soprattutto sul tumore pancreatico, una delle patologie oncologiche più difficili da trattare. Non era una scelta nata dal nulla: esisteva già un percorso di ricerca avviato soprattutto con l’Istituto Clinico Humanitas di Milano, anche se su numeri molto più piccoli. Il progetto ci ha permesso di portare quel lavoro a una scala completamente diversa, costruendo una coorte prospettica di circa 300 pazienti – probabilmente una delle più grandi in Italia, e tra le più rilevanti a livello europeo per questo tipo di caratterizzazione genomica. “Prospettica” significa che i pazienti venivano reclutati e seguiti fin dall’inizio del percorso clinico, con protocolli approvati dai comitati etici e pienamente conformi al GDPR. Abbiamo lavorato con due realtà molto diverse: da un lato Humanitas, un grande ospedale di ricerca molto avanzato nella medicina traslazionale; dall’altro l’Ospedale Infermi di Rimini, una struttura pubblica che ha creduto fortemente in questo approccio. Per noi rappresentavano due facce complementari della sanità italiana. Il punto decisivo, però, era costruire dataset realmente utilizzabili. Ed è qui che spesso nasce un equivoco: si pensa che basti digitalizzare le cartelle cliniche, quando in realtà il problema è generare dati interoperabili, ordinati, standardizzati e quindi realmente analizzabili. Generare tali dati richiede indicativamente il 20% dello sforzo, mentre analizzarli richiede il restante 80%. E paradossalmente il vero Big Data in medicina ancora non esiste davvero, perché i dati sono frammentati, raccolti con logiche diverse e spesso difficili da integrare. E, soprattutto, sono pochi rispetto alla mole di dati che la strumentazione oggi disponibile può generare. Una delle innovazioni più concrete del progetto ha riguardato l’organizzazione del workflow ospedaliero. Per ottenere sequenziamenti genomici di alta qualità è necessario lavorare su tessuto fresco. Nella pratica clinica standard, però, il tessuto prelevato durante l’intervento chirurgico viene fissato in formaldeide e incluso in paraffina per le analisi anatomopatologiche: una procedura fondamentale per la diagnostica tradizionale, ma che degrada il DNA e quindi ne limita l’utilizzo per le analisi genomiche avanzate. Per questo motivo abbiamo coinvolto i biologi direttamente nel percorso chirurgico, in stretta collaborazione con chirurghi e anatomopatologi, così da isolare immediatamente la parte di campione destinata al sequenziamento e conservarla correttamente mediante congelamento. Può sembrare un dettaglio tecnico, ma in realtà rappresenta un cambiamento organizzativo profondo. Ancora oggi pochissimi ospedali sono strutturati per produrre dati genomici di questo livello in modo sistematico.
Un’altra sfida cruciale è la gestione dei dati. Quando si parla di intelligenza artificiale applicata alla medicina si pensa subito agli algoritmi, mentre spesso il problema principale è quello di comprendere come trasferire, archiviare e analizzare enormi quantità di informazioni biologiche e cliniche. Senza reti ad alta velocità, sistemi di archiviazione conformi al GDPR e adeguate capacità di calcolo, la medicina computazionale semplicemente non può funzionare. Ed è qui che entra in gioco il supercalcolo. In settori come la climatologia, la fisica o l’aerospazio l’HPC era già utilizzato da anni; in medicina no. Uno degli aspetti più innovativi del progetto è stato proprio dimostrare che non può esistere medicina di precisione senza high performance computing. Una parte importante del lavoro ha riguardato anche l’ottimizzazione computazionale: grazie alla collaborazione con NVIDIA e allo sviluppo di nuovi algoritmi bioinformatici siamo riusciti a ottenere una velocità di elaborazione fino a trenta volte superiore rispetto ai codici precedenti. E 30x è un risultato più unico che raro in informatica.
Queste attività richiedono collaborazioni molto ampie, sia sul piano tecnologico sia su quello scientifico. Dentro il Centro Nazionale avete lavorato anche in dialogo con altri Spoke? E, più in generale, quanto è stato importante avvalersi di un ampio spettro di competenze diverse in un progetto di questo tipo?
Cavalli: La multidisciplinarità è stata assolutamente centrale. Spesso dall’esterno si immagina uno Spoke come il nostro come qualcosa di molto verticale, ma in realtà le competenze coinvolte erano estremamente eterogenee. Nel nostro Spoke lavoravano medici, biologi, fisici, matematici applicati, ingegneri, informatici, esperti di computer science. Parliamo di gruppi molto grandi: avevamo più di cento affiliati distribuiti tra università, centri di ricerca e ospedali, dove ognuno arrivava allo stesso problema da un punto di vista completamente diverso. E devo dire che già coordinare tutto questo all’interno dello Spoke è stato un risultato importante. Io paragono questi Spoke a grandi progetti europei, perché il livello di complessità organizzativa era simile; non tanto sul piano internazionale, quanto su quello della varietà delle competenze e delle attività da coordinare in tempi molto stretti. Con gli altri Spoke il dialogo c’è stato soprattutto con lo Spoke 0, cioè quello dedicato più al coordinamento e alle infrastrutture comuni. In particolare, abbiamo collaborato sulla piattaforma Omics, che toccava alcuni dei temi di cui parlavamo prima: storage, HPC, gestione dei dati, interoperabilità.
Va anche detto che questi progetti erano compressi in tempi molto stretti, legati alle scadenze del PNRR, e questo ha reso tutto più difficile. La ricerca scientifica, soprattutto in ambiti complessi come questi, avrebbe bisogno di tempi più lunghi – cinque o sei anni almeno – mentre qui abbiamo dovuto concentrare le attività in poco più di due anni effettivi. Eppure, nonostante questo, siamo riusciti a costruire delle comunità interdisciplinari che oggi ragionano in maniera molto più integrata tra clinica, biologia computazionale, intelligenza artificiale e supercalcolo.
Nel dibattito pubblico, soprattutto parlando di innovazione e ricerca, spesso emergono delle aspettative molto alte sui risultati, quasi immediate. Nel vostro caso, invece, appare evidente questa necessità di tempi lunghi e di costruzione progressiva. Da questo punto di vista, quali sono state le principali difficoltà e quali i risultati più importanti raggiunti dallo Spoke 8?
Cavalli: Credo che una delle difficoltà principali sia proprio spiegare come funziona realmente la ricerca scientifica. A volte nel dibattito pubblico sembra quasi che, una volta stanziati dei finanziamenti, ci si aspetti automaticamente una soluzione immediata ai problemi. Ma la scienza non funziona così, soprattutto in ambiti estremamente complessi come l’oncologia o la medicina di precisione. Noi abbiamo lavorato, come dicevamo, su una delle patologie oncologiche più difficili da trattare. Pensare di risolvere un problema di questo tipo in due o tre anni sarebbe semplicemente irrealistico. Quello che si poteva fare – e che era il vero obiettivo di un progetto come questo – era costruire prove di concetto solide, creare infrastrutture, dimostrare che determinati modelli funzionano e possono essere sviluppati ulteriormente nel tempo. Ed è esattamente quello che abbiamo fatto, mettendo insieme ospedali, laboratori biologici e infrastrutture HPC in un flusso integrato che prima non esisteva. In quindici anni, la mortalità da malattie oncologiche è stata ridotta di circa il 25%. L’avvento della medicina di precisione potrà ulteriormente ridurre la mortalità grazie all’integrazione di ricerca di base e clinica, intelligenza artificiale, infrastrutture HPC e multidisciplinarità.
Lo Spoke 8 ha dimostrato che questo approccio può produrre risultati clinicamente rilevanti. Per esempio, abbiamo avuto pazienti che, grazie alle analisi genomiche sviluppate all’interno del progetto, sono entrati in protocolli clinici che altrimenti non sarebbero stati individuati attraverso il percorso clinico standard. In un ambito come questo anche un singolo caso ha un valore enorme, perché significa che quei dati, quelle infrastrutture e quel modello organizzativo hanno avuto una ricaduta concreta sulla vita reale delle persone. I limiti restano molti e il principale è quello infrastrutturale. Oggi in Italia – ma direi più in generale in Europa – manca ancora una vera generazione sistematica e un’organizzazione dei dati biomedici. Mancano standard comuni, interoperabilità, capacità di storage e di calcolo diffuse dentro il sistema sanitario. E manca spesso anche una cultura condivisa rispetto al ruolo che il supercalcolo avrà nella medicina del futuro. Oggi il contesto è incoraggiante, anche perché l’esplosione dell’intelligenza artificiale ha reso tutto più evidente, ma la costruzione di questo ecosistema è ancora in una fase preliminare.
Nel corso dell’intervista è emerso più volte il tema delle infrastrutture, della necessità di costruire sistemi realmente interoperabili tra ospedali, centri di ricerca e supercalcolo. Da questo punto di vista, quali sono le principali condizioni necessarie perché questi modelli possano diventare scalabili e diffusi nel sistema sanitario?
Cavalli: Il problema vero non è inventare strumenti completamente nuovi, ma costruire un ecosistema capace di farli dialogare in modo efficace. Dobbiamo lavorare su tre elementi fondamentali, che ho già citato: data transfer, data storage e data analytics. Significa avere connessioni adeguate a trasferire grandi quantità di dati tra ospedali, laboratori e centri di calcolo, infrastrutture di archiviazione compatibili con il GDPR e con tutti i vincoli necessari per i dati sanitari, e capacità computazionale sufficiente per analizzare questi dati in tempi realistici. Oggi molte strutture ospedaliere sono ancora molto arretrate dal punto di vista infrastrutturale. Si parla continuamente di terabit, exascale e supercalcolo, ma poi in alcuni casi ci si trova ancora con server locali molto vecchi, connessioni lente, sistemi poco interoperabili. E questo diventa immediatamente un limite quando si lavora con la genomica, l’imaging avanzato o l’intelligenza artificiale applicata alla medicina. Se vogliamo fare medicina computazionale su larga scala dobbiamo poter trasferire rapidamente enormi quantità di dati genomici o immagini cliniche ad alta definizione. Lo stesso vale per la radiologia: immagini sempre più dettagliate significano file sempre più grandi e necessità di calcolo sempre maggiori. Senza infrastrutture adeguate tutto questo rischia di rimanere confinato a pochi centri molto avanzati.
Credo che il nodo vero sia costruire reti nazionali realmente integrate. Gli ospedali non devono necessariamente avere enormi capacità di calcolo al proprio interno, ma devono poter accedere facilmente a infrastrutture condivise attraverso connessioni veloci e sicure. Il futuro probabilmente sarà sempre più basato su questa triangolazione tra ospedale, laboratorio biologico e centro HPC. Poi naturalmente serve anche un cambiamento culturale. Quando abbiamo iniziato a parlare di high performance computing applicato alla medicina, molti vedevano ancora questi temi come qualcosa di molto distante dalla pratica clinica quotidiana, quasi fantascienza. Oggi non è più così. Nei prossimi anni la vera sfida sarà trasformare queste sperimentazioni avanzate in infrastrutture ordinarie del sistema sanitario nazionale.
Guardando alle prospettive future della ricerca, quali potrebbero essere le ricadute più significative nei prossimi anni? E invece dal punto di vista del gruppo di lavoro e del percorso aperto dallo Spoke 8, come immagina l’evoluzione di questa esperienza oltre la conclusione del progetto?
Cavalli: Quello che abbiamo fatto finora riguarda soprattutto la genomica, ma in futuro la caratterizzazione di un paziente integrerà sempre più livelli di informazione diversi. Le tecnologie per generare questi dati esistono già; il punto decisivo sarà riuscire a combinarli e interpretarli con l’aiuto dell’intelligenza artificiale. L’obiettivo finale è rendere diagnosi, prognosi e terapie sempre più precise e personalizzate. E questo non riguarderà soltanto il DNA. Pensiamo, per esempio, alla radiomica: le nuove TAC e risonanze magnetiche producono immagini estremamente dettagliate, che contengono grandi volumi di informazioni cliniche. Analizzarle richiede capacità di calcolo sempre più avanzate, e quindi un’integrazione sempre più stretta tra medicina e infrastrutture di calcolo avanzate.
Una prospettiva concreta è sicuramente quella di ampliare la scala del lavoro che abbiamo iniziato. Da una parte aumentando le collaborazioni cliniche – per esempio stiamo già lavorando per coinvolgere nuovi ospedali, come Verona, che sul tumore pancreatico ha competenze molto avanzate – e dall’altra aumentando la quantità e la profondità dei dati raccolti sui pazienti. Bisognerà costruire nuove progettualità e accedere a nuovi finanziamenti, ma una volta capito cosa possono fare questi strumenti, è difficile immaginare di tornare indietro. La velocità di questa evoluzione è forse l’aspetto più impressionante: in pochi anni l’intelligenza artificiale applicata alla medicina è passata da tema specialistico a questione centrale anche fuori dalla comunità scientifica. Per questo credo che nei prossimi cinque o dieci anni vedremo cambiamenti ancora più profondi, sia nella ricerca biomedica che nell’implementazione concreta della medicina di precisione.
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